Infecciones por Virus de la Hepatitis E del Conejo en Humanos, Francia
Los informes sobre infecciones por virus de la hepatitis E (HEV) en seres humanos y animales son cada vez más frecuentes. HEV es un miembro de la familia Hepeviridae. Las cepas de HEV que infectan a humanos (HEV1, HEV2, HEV3, HEV4 y HEV7) pertenecen al género Orthohepevirus ( 1 ). En los países industrializados, la transmisión del HEV es principalmente zoonótica, y el genotipo más prevalente es HEV3. Este genotipo se transmite principalmente por contacto directo con cerdos infectados, consumo de productos alimenticios contaminados o el medio ambiente ( 2 ). El genotipo 3 incluye 3 clados, 2 (3-efg y 3-abchij) de los cuales se encuentran en humanos y cerdos y 1 (3-ra) de los cuales se encuentra en conejos ( 3 ). HEV3-ra tiene una inserción de 93-nt en el dominio X del genoma ( 4 ).
Las infecciones por HEV3 son generalmente asintomáticas y autolimitantes, pero la hepatitis aguda sintomática se desarrolla en algunos pacientes, en su mayoría hombres mayores. La hepatitis fulminante puede ocurrir en pacientes con enfermedad hepática subyacente, y las infecciones HEV3 puede convertirse en crónica en pacientes inmunocomprometidos, tales como los receptores de trasplantes de órganos sólidos, las personas con enfermedades hematológicas, y los pacientes infectados con el VIH ( 2 ). Aunque sólo se ha identificado 1 caso de infección con HEV3-ra humano ( 6 ), la contribución de HEV3-ra a la infección humana sigue siendo incierta.
El estudio
El Centro Nacional Francés de Referencia de HEV (París, Francia) analizó 919 cepas de HEV obtenidas de pacientes infectados en Francia durante 2015-2016. Las cepas se obtuvieron en hospitales (90%) o en laboratorios médicos privados (10%). Un total de 20% de las cepas se obtuvieron de pacientes inmunocomprometidos.
Se detectó ARN HEV mediante el uso de una PCR de transcripción inversa (RT-PCR) 15189 acreditada por la Organización Internacional de Normalización (Ginebra, Suiza) ( 7 ). Se utilizó un anidado RT-PCR para amplificar una secuencia de 345-nt dentro de HEV marco de lectura abierta 2 como se describe ( 8 ]. Para amplificar un fragmento de 365 nt dentro del dominio X, se realizó una RT-PCR anidada con los cebadores externos 2600-DOM-XS (5'-TAYCGRGARACYTGYTCCCG-3 ') y 3050-DOM-X-AS (5'-ACATCRACATCCCCCTGYTGTATRGA- 3 ') y los cebadores internos 2685-DOM-XS (5'-AGYTTTGAYGCCTGGG-3') y 3050-DOM-X-AS. Phylogenetic análisis se realizaron mediante el uso de vecinos de ensamblar métodos, un bootstrap de 1.000 repeticiones, y MEGA versión 7.0 de software ( http://www.megasoftware.net/ ).
Entre los 919 pacientes, 904 fueron infectados con una cepa de genotipo 3. No se pudo determinar el subtipo que infectó a 75 (8,1%) de estos pacientes infectados con HEV3; 302 pacientes (32,9%) fueron infectados con clade HEV3-abchij, 522 (56,8%) fueron infectados con clade HEV3-efg, y 5 (0,5%) fueron infectados con clade HEV3-ra (GenBank, KY611812-KY611816 ) Figura ). Todas las 5 cepas de HEV3-ra tuvieron una inserción en el dominio X del genoma (GenBank accesos KY825957-KY825961 ).
Los 5 pacientes infectados fueron hombres (edad media 52 años, rango 38-64 años). Ninguno de estos hombres tenía vínculos epidemiológicos con el VHE o había viajado al extranjero; 2 vivían en el norte de Francia y 3 vivían en el sur de Francia. Un paciente infectado era inmunocompetente y 4 inmunocomprometidos. El paciente inmunocompetente tenía cirrosis alcohólica y descompensación de su cirrosis debido a la infección por HEV. Elimino la infección del VHE espontáneamente.
Los 4 pacientes inmunocomprometidos eran asintomáticos: 2 eran receptores de trasplante de órganos sólidos y 2 tenían neoplasias hematológicas que estaban siendo tratadas con quimioterapia. Los niveles de alanina aminotransferasa para estos 4 pacientes fueron persistentemente altos, y el ARN del VHE plasmático se detectó todavía 3 meses después de la evaluación inicial, lo que indicaba una infección crónica ( 9 ). Tres pacientes recibieron tratamiento con ribavirina durante 3 meses. Los pacientes con neoplasias malignas hematológicas eliminaron el virus, pero el receptor de trasplante renal tuvo una recaída cuando el tratamiento fue detenido.
La fuente de infección no estaba clara porque todos los 5 pacientes informaron que no tenían contacto directo con conejos. Tres pacientes vivían en zonas rurales, pero ninguno recordaba ningún contacto con animales silvestres o de granja. Ninguno de ellos era un cazador. Dos pacientes informaron que habían comido productos de conejo, pero los productos siempre estaban bien cocinados. Todos los pacientes comen regularmente varios productos de carne de cerdo, y 3 con frecuencia comen crustáceos crudos (ostras, mejillones o vieiras). Dos bebieron agua del grifo, y 3 bebieron sólo agua embotellada. Un paciente tenía un huerto ( Tabla ).
Conclusiones
HEV3-ra puede infectar a los seres humanos y su patogenia es similar a la de otros subtipos HEV3. Ha habido informes frecuentes de infecciones autóctonas de HEV3 en varios países industrializados, particularmente en Francia ( 10 ). Los subtipos HEV3 responsables son usualmente similares a los encontrados en cerdos. Estos subtipos pertenecen a los clados 3-efg y 3-abchij ( 11 , 12 ). Su distribución entre 919 casos sintomáticos (3c, 26,7%, 3e, 2% y 3f, 47%) en nuestro estudio fue similar a la reportada para los donantes de sangre asintomáticos en Francia ( 13 ). Sin embargo, las cepas de HEV3-ra no se detectaron en los donantes de sangre, probablemente debido a un pequeño tamaño de la muestra.
La rareza de las infecciones por HEV3-ra en los seres humanos podría ser el resultado de menos personas comiendo conejo que los productos de cerdo ( 14 ). Además, se encontró que el 80% de las cepas de HEV3-ra se obtuvieron de pacientes inmunocomprometidos. Sin embargo, esta población representa sólo el 20% de los pacientes infectados con HEV caracterizados por nuestro laboratorio. Este subtipo de HEV3 podría ser menos infeccioso que otros subtipos para humanos, pero se necesitan estudios adicionales para verificar esta hipótesis.
No pudimos identificar la ruta por la cual nuestros pacientes se infectaron con HEV3-ra. Ninguno tuvo contacto directo con conejos; 2 había comido conejo bien cocido. Los datos de un reciente estudio nacional en Francia sugirieron que la transmisión por el agua podría desempeñar un papel en la epidemiología del VHE ( 14 ). Este tipo de transmisión podría ser la forma en que los pacientes en nuestro estudio se infectó porque hemos detectado HEV3-ra en muestras ambientales (F. Abravanel, unpub datos).
Hasta donde sabemos, no se han reportado manifestaciones clínicas asociadas con HEV3-ra. Encontramos que las infecciones por HEV3-ra causaron descompensación severa en un paciente con cirrosis alcohólica. Se desarrollaron infecciones crónicas en los 4 pacientes inmunocomprometidos. Los pacientes de países industrializados infectados con otros subtipos de HEV3 también mostraron hallazgos clínicos similares ( 1). También se encontró que ribavirina tenía un efecto antiviral en HEV3-ra. La ribavirina eliminó el virus en 2 de los 3 pacientes que recibieron este fármaco. Este hallazgo es consistente con el de un estudio multicéntrico, que informó que el 78% de las personas con infecciones crónicas por HEV3 fueron tratadas con éxito con este fármaco ( 15 ).
Nuestros hallazgos enfatizan el riesgo zoonótico de HEV3-ra y expanden el espectro de posibles fuentes de infección humana. La ruta por la que HEV3-ra se transmite a los seres humanos debe ser investigado. También se necesita un estudio longitudinal de la diversidad del VHE para evaluar las tendencias a lo largo del tiempo.
Biografía
El Dr. Abravanel es profesor asistente en el Departamento de Virología, Hospital Universitario de Toulouse, Toulouse, Francia. Su principal interés en la investigación es la variabilidad genética de los virus de la hepatitis.
