¿Los patógenos ganan virulencia como huéspedes se vuelven más resistentes?
Las infecciones emergentes proporcionan pistas sobre cómo los patógenos pueden evolucionar cuando los animales de granja están protegidos contra la infección.
| 1 de octubre de 2017
¿Los patógenos ganan virulencia como huéspedes se vuelven más resistentes?
Las infecciones emergentes proporcionan pistas sobre cómo los patógenos pueden evolucionar cuando los animales de granja están protegidos contra la infección.
| 1 de octubre de 2017
Para deleite de todos, la carnicería continuó, ayudada por posteriores lanzamientos deliberados en otras partes de Australia. Durante la década siguiente, las poblaciones de conejos en amplias franjas del país se redujeron a una décima parte de lo que habían sido. 2 Desde entonces, las poblaciones de conejos se han recuperado un poco, pero están lejos de lo que solían ser. El agente culpable, el virus del mixoma (MYXV), ha generado miles de millones de dólares de ahorros para las industrias agrícolas australianas hasta la fecha, 3 seguramente una de las intervenciones más rentables en la historia de la agricultura.
El episodio también presentó una oportunidad única para estudiar la carrera de armamentos evolutiva entre un patógeno y su animal huésped. El microbiólogo australiano Frank Fenner se aprovechó, estableciendo los experimentos adecuados justo en el momento adecuado, y él y sus colegas los mantuvieron activos durante más de 35 años. 4 El cuerpo de trabajo que produjo e inspirado en otros ha generado una vista detallada de la evolución que se produce cuando un virus aparece en una nueva población de acogida. 2 En el proceso, también ofrece información importante sobre cómo los patógenos pueden reaccionar cuando intervenciones como la vacunación y la ingeniería genética hacen que los huéspedes sean más resistentes a sus infecciones, una importante ambición en la medicina agrícola y humana.
Virulencia viral
En los conejos totalmente susceptibles, la cepa de MYXV que comenzó todo causa mixomatosis clásica, una enfermedad desagradable en la que los ojos, las orejas y los genitales se hinchan y luego, cuando los ojos se cierran con descarga y la cabeza comienza a hincharse, las lesiones mucoid sobre la piel. Casi cada conejo infectado muere dentro de dos semanas. La pregunta que Fenner hizo fue: ¿Qué sucede cuando un virus tan virulento se propaga a través de una especie huésped muy susceptible a escala continental? Se centró en dos posibilidades. Primero, el virus altamente letal podría evolucionar para volverse menos letal. En segundo lugar, los conejos altamente susceptibles podrían desarrollar resistencia. Gracias a Fenner, ahora sabemos que ambos pasaron.
No conocemos casos en los que los experimentos controlados hayan demostrado disminuciones en la virulencia del patógeno frente a la resistencia creciente del huésped.
Comencemos con el virus. Es imposible saber si un patógeno se está volviendo más o menos desagradable simplemente buscando cambios en las tasas de mortalidad: muchas cosas pueden contribuir a un cambio en la aparente virulencia. Obviamente, los huéspedes pueden adquirir inmunidad o desarrollar resistencia, y así reducir la gravedad de la enfermedad sin ningún cambio genético en el patógeno. La única manera de saber con certeza si un patógeno está evolucionando para ser más o menos desagradable es hacer comparaciones en lo que se llama un jardín común, un entorno estándar que no cambia. Fenner se dio cuenta de esto inmediatamente, y pronto comenzó a comparar la letalidad de los virus aislados del campo en conejos de laboratorio de la misma especie. 4 (Vea la ilustración aquí).
El trabajo mostró que la cepa del virus progenitor letal casi invariablemente letal fue reemplazada en pocos años por cepas con tasas de letalidad de 70 a 95 por ciento. Algunos aislados de campo mataron menos de la mitad de los conejos de laboratorio. Durante las próximas décadas, las cosas se establecieron y las tensiones en ambos extremos del espectro de letalidad se volvieron cada vez más difíciles de encontrar. Fenner mostró por qué. El virus progenitor altamente letal mató conejos tan rápido que su período infeccioso fue más corto que el de los mutantes víricos menos letales. Eso significaba que las cepas menos letales eran capaces de infectar más nuevas víctimas y propagarse por toda la población.
La selección natural favoreció así la reducción de la virulencia. Pero no favorece reducciones sustanciales. Resultó que las cepas benignas también eran menos infecciosas, esta vez porque la inmunidad del huésped era capaz de controlarlas y eliminarlas más rápidamente. Este trabajo -la serie cronológica de aislamientos probados en un jardín común y la disección experimental de la relación entre virulencia y transmisión- hizo MYXV el póster de la evolución de la virulencia: un patógeno altamente letal se volvió menos letal con el tiempo. Pero todavía era bastante desagradable. No se había vuelto benigno.
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Escalada
En la mayoría de los libros de texto, la historia se detiene allí. Pero el virus siguió evolucionando. A partir de la década de 1970, los informes comenzaron a acumular que MYXV se volvía más letal de nuevo. El cuadro no era simple, en parte porque el muestreo no era tan extenso como lo había sido durante los estudios de Fenner, y en parte porque había una variación regional sustancial. Fascinados por la posibilidad de que la trayectoria evolutiva del libro de texto de virulencia se hubiera invertido, nosotros, junto con Eddie Holmes de la Universidad de Sydney y Isabel Cattadori de la Universidad Estatal de Penn, hemos estado usando los protocolos comunes de Fenner para averiguar qué pasó.
Para nuestra gran sorpresa, el más virulento de los aislados cosechados en el campo y congelados en la década de 1990 causó a nuestros conejos de laboratorio susceptibles a desarrollar un síndrome de colapso inmune altamente letal similar al choque séptico. Este síndrome de la enfermedad nunca había sido visto antes. Los conejos mueren casi al mismo ritmo que los infectados con el virus ancestral, pero lo hacen sin desarrollar mixomatosis clásica. En su lugar, la muerte se asocia con una forma de choque tóxico o séptico caracterizado por una ausencia casi completa de respuestas inflamatorias celulares, permitiendo que bacterias normalmente bien controladas corran desenfrenadas en los conejos de prueba. Evidentemente, algún tiempo después del trabajo detallado de Fenner, MYXV desarrolló la capacidad de inmunosupresores muy profundamente conejos. Desde nuestros estudios de citas filogenéticas y de reloj molecular,5
¿Por qué evolucionó el virus de esta manera? La explicación más probable es que la hiperinmunosupresión fue la respuesta de MYXV a la resistencia genética que evolucionó en conejos australianos silvestres. Fenner y sus colegas demostraron que la resistencia genética había evolucionado rápidamente en las poblaciones de conejos silvestres en los años cincuenta, lo que no sorprende dada la devastación causada por el MYXV en las poblaciones de conejos y el hecho de que los conejos supervivientes pueden reproducirse como, bueno, los conejos. La resistencia que evolucionó elimina las infecciones de MYXV más rápidamente, y reduce así la transmisión del virus. Es importante destacar que la resistencia no es perfecta: no impide la infección o transmisión. El virus puede así evolucionar en poblaciones resistentes de conejo, y por lo tanto cualquier mutante viral que esté mejor capacitado para superar las defensas mejoradas del huésped antiviral será favorecido por la selección natural. La hiper-inmunosupresión es precisamente el tipo de adaptación viral que podría surgir en tales circunstancias.
Es importante recordar que descubrimos el colapso inmune cuando probamos cepas virales en conejos de laboratorio genéticamente susceptibles. En el campo, estas mismas cepas virales causan una presentación clásica de la mixomatosis. Aparentemente, el efecto neto de los virus hiperinmunosupresores en conejos salvajes resistentes es un síndrome de enfermedad no muy diferente del original. Es muy parecido a los patos que se mantienen calmadamente en su lugar en un río que fluye rápido: bateo frenético resultando en poco cambio en la superficie. Los protocolos de jardín común de Fenner permiten ver lo que ocurre debajo de la superficie: los conejos se han vuelto más resistentes y, a su vez, los virus han evolucionado para suprimir el sistema inmune del huésped a gran escala, permitiendo que MYXV continúe manifestando el clásico enfermedad.
Un tema común
Y no es sólo MYXV. Pocas enfermedades han sido sometidas a la escala de la experimentación común que Fenner y sus colegas prodigaron sobre MYXV (estos estudios no son fáciles o baratos), pero la creciente virulencia en respuesta a la resistencia naturalmente seleccionada parece haber ocurrido dondequiera que los investigadores la hayan buscado. Por ejemplo, a finales de los noventa, el virus de la enfermedad hemorrágica de conejo altamente letal (RHDV) escapó de la cuarentena, mientras que las autoridades australianas lo estaban investigando como posible agente de control biológico contra los conejos. También, diezmó poblaciones de conejo silvestre, que por consiguiente desarrollaron resistencia contra RHDV. A su vez, se desarrollaron virus aún más virulentos. 7Del mismo modo, el virus del Nilo Occidental (VNO) transmitido por los mosquitos se extendió por los Estados Unidos después de su primera aparición en Nueva York en 1999. Infecta a una amplia gama de huéspedes, incluidos los humanos, pero su reservorio principal son las aves silvestres. Los gorriones domésticos se han vuelto más resistentes a través del tiempo, y el virus se ha vuelto correspondientemente más virulento. 8
Véase " Una carrera contra la extinción "
La virulencia también aumentó después de que un patógeno bacteriano de aves de corral, Mycoplasma gallisepticum (MG), saltó a la población de los pinzones de casa de los EE. UU. En algún momento a mediados de los años noventa. En los pinzones de casa, MG causa inflamación conjuntival severa que afecta a la supervivencia durante el invierno. Cuando surgió por primera vez, las poblaciones de pinzones de casa disminuyeron hasta un 60 por ciento. Durante los siguientes 15 años, la virulencia de MG aumentó. A principios de los años 2000, una cepa de virulencia relativamente baja de MG se estableció en poblaciones de pinzones de la casa del Pacífico, y lo mismo ocurrió de nuevo: la virulencia aumentó a través del tiempo. En ambos lados del continente, estos aumentos ocurrieron cuando los supervivientes parcialmente inmunes se hicieron comunes en poblaciones de pinzones. 9
Así, patógenos desagradables de las aves y los mamíferos evolucionó hasta llegar a ser aún más desagradable después de seis eventos separados de emergencia en tres continentes. Es importante destacar que estos seis casos cubren una diversidad de patógenos, incluyendo un virus de ADN de gran tamaño (MYXV), pequeños virus ARN de una sola cadena (RHDV y WNV) y una bacteria (MG). Para dos de estos (MYXV y MG), los aumentos de virulencia se produjeron en dos ocasiones distintas. La calidad de la evidencia de que los cambios en la virulencia patógena fue causada por el aumento de la resistencia en los hospedadores varía, pero es difícil imaginar en cualquiera de estos casos que las cepas cada vez más virulentas podrían tener mucho futuro evolutivo en huéspedes altamente susceptibles, probablemente moriría antes de que el agente infeccioso pudiera ser transmitido. Con toda probabilidad, los anfitriones habían ganado resistencia suficiente para asegurar períodos infecciosos algo prolongados para las cepas más virulentas. No conocemos casos en los que los experimentos controlados hayan demostrado disminuciones en la virulencia del patógeno frente a la resistencia creciente del huésped.
Implicaciones para la agricultura
La mejora de la resistencia de los animales de granja a las enfermedades infecciosas es una aspiración de la medicina veterinaria y de la mayoría de las industrias agrícolas, sobre todo porque la agricultura intensiva sólo es posible si se pueden controlar las enfermedades infecciosas. La cría selectiva tradicional, la ingeniería genética y la inmunización pueden usarse para hacer que los animales sean más resistentes a las infecciones. Sin embargo, si los patógenos en la naturaleza responden a aumentos en la resistencia del hospedador mediante la evolución de una mayor virulencia, ¿es posible que tales esfuerzos seleccionen involuntariamente la misma respuesta en patógenos que infectan animales de granja?
No sucederá nada si los anfitriones se hacen completamente resistentes: detengan la transmisión hacia adelante y la evolución cesará también. Pero la resistencia artificialmente aumentada es a menudo imperfecta. Muchas vacunas utilizadas en las granjas no hacen que los huéspedes sean impermeables a la infección, y los criadores de animales todavía no han producido animales completamente resistentes a una serie de infecciones diferentes. En esas situaciones, los patógenos evolucionarán en los nuevos huéspedes resistentes, al igual que MYXV, RHDV, WNV y MG. Teniendo en cuenta lo que sabemos ahora acerca de las carreras de armamento patógeno-anfitrión, pensamos que tenemos que tomar en serio la posibilidad de que mediante la creación de huéspedes resistentes, los seres humanos podrían desencadenar la evolución de los patógenos animales más virulentos.
De hecho, esto ya puede haber ocurrido. El virus de la enfermedad de Marek (MDV) es un herpesvirus altamente contagioso causante de cáncer de aves de corral. Los experimentos con jardines comunes a Fenner muestran claramente que la MDV se ha vuelto más virulenta en los últimos 50 años. 10 Cuando la industria avícola empezó a aumentar en la década de 1950, la MDV causó una enfermedad leve y tuvo poco impacto económico. Actualmente, las cepas de MDV que matan a todas las aves no vacunadas en tan sólo 10 días son comunes en los Estados Unidos y Europa. Las aves tienen que ser vacunadas o las pérdidas son devastadoras. Criticamente, y por razones que no se entienden completamente, las vacunas MDV protegen contra la enfermedad pero no generan la llamada inmunidad esterilizante: los huéspedes vacunados pueden infectarse y transmitir virus a otros pollos.
El mejor pájaro sería uno que cayó muerto lo más rápido posible, antes de que haya comenzado a transmitir el virus a otras aves.
En una serie de experimentos con cepas de virulencia variable, uno de nosotros (AR), junto con Venu Nair y colegas en el Pirbright Institute en Inglaterra, encontró que las cepas hipervirulentas o "calientes" de MDV que dominan en la actualidad sólo pueden existir en los rebaños vacunados. En las aves no vacunadas, matan antes de tener la oportunidad de ser transmitidos. Las vacunas mantienen vivas a las aves infectadas con las cepas calientes y aumentan tan masivamente su potencial de transmisión. 11 No podemos saber con seguridad que la vacunación causó la evolución de las cepas calientes en primer lugar (por desgracia, ningún experimento equivalente a Fenner siguió la evolución inicial), pero podemos decir que sin vacunación, no habría tensiones calientes: la vacunación crea las condiciones para que las cepas calientes surjan y persistan.
No podemos dejar de preguntarnos si algo similar está ocurriendo en otras enfermedades de las aves de corral. Las cepas altamente patógenas de varios virus -especialmente las que causan la enfermedad bursal infecciosa, la gripe aviar y la enfermedad de Newcastle- surgen de cepas circulantes que son menos virulentas. Los brotes resultantes pueden ser económicamente devastadores. En todos estos casos, las vacunas están disponibles ya menudo son ampliamente utilizadas. Pero ninguna de las vacunas genera inmunidad esterilizante. Creemos que debería ser una prioridad para determinar si, al reducir las muertes de aves y por lo tanto las tasas de mortalidad de cepas hipervirulentas, las vacunas están aumentando el riesgo de brotes de influenza aviar altamente patógena en las aves.
Además de la vacunación, las empresas de cría que crían aves de corral y otros animales a menudo tratan de utilizar la cría selectiva para mejorar la resistencia. Por ejemplo, los alelos complejos de complejos de histocompatibilidad mayores en aves de corral reducen la gravedad de la enfermedad causada por el virus de la enfermedad de Marek, y hay esfuerzos concertados para propagar esos alelos a través de bandadas nacionales. Esta cría, así como el creciente desarrollo de la resistencia a la ingeniería genética, 12 pueden fomentar aún más la evolución y la propagación de cepas virulentas. Por ejemplo, recientemente se han construido pollos transgénicos que suprimen la replicación y transmisión de la gripe aviar, pero no la bloquean por completo. 13Esto es directamente análogo a los efectos antivirales de la resistencia a MYXV que surgieron en los conejos de Australia. Si estos pollos estuvieran en uso generalizado, es fácil imaginar que, al igual que los conejos en Australia, podrían causar la evolución de virus más virulentos.
Nuestra sugerencia es que los criadores e ingenieros tratan de hacer lo contrario: la raza para la susceptibilidad. El mejor pájaro sería uno que cayó muerto lo más rápido posible, antes de que haya comenzado a transmitir el virus a otras aves. Si no se puede arreglar la muerte, el ingeniero de un animal que se convierte en obvio para un agricultor en la primera infección-tal vez algo tan dramático como un cambio de color, que podría ser controlado por cámaras-por lo que puede ser retirado de la manada antes de que comience un brote. Evidentemente, convencer a la industria de que emplee una estrategia tan contraintuitiva será, sin duda, difícil.
Además, la virulencia se define en un huésped estandarizado, a menudo uno que es completamente susceptible. Si los animales industriales se hacen más resistentes, puede no importar si los patógenos se vuelven más virulentos en respuesta. La amenaza sólo existe para los animales que siguen siendo susceptibles.
Por ejemplo, no hay absolutamente ninguna duda de que el MDV se ha vuelto sustancialmente más virulento en los últimos 50 años, pero las pérdidas de la industria de la enfermedad de Marek no son como eran cuando circulaban cepas menos virulentas. 14 Una de las razones es que en las aves vacunadas, incluso cepas hypervirulent de hoy en día causan enfermedad menos severa que hizo cepas más leves en las aves no protegidas. Las cepas virales actuales sólo causan problemas cuando entran en bandadas no vacunadas-por ejemplo, algunas operaciones orgánicas, pequeñas manadas al aire libre o sistemas de producción con prácticas de vacunación defectuosas. Y ese es el problema.
Esta cuestión puede ser de especial preocupación cuando se trata de la acuicultura, donde no todas las operaciones en una cuenca particular pueden tener acceso a vacunas o reservas de peces genéticamente resistentes, y las poblaciones silvestres cercanas pueden ser muy vulnerables. 1 5 De la misma manera, es fácil prever operaciones de aves de corral no OMG siendo amenazadas por patógenos hipervirulentos evolución en bandadas de ingeniería para la resistencia. Una posibilidad éticamente desafiante es que las compañías que implementan tecnologías que mejoren la resistencia ganen dos veces: la protección de sus propios animales y la creación de patógenos que podrían poner a sus competidores fuera del negocio.
Planificación para el futuro
Las enfermedades emergentes de la vida silvestre muestran que los agentes patógenos cada vez más agresivos pueden intentar superar nuevos mecanismos de resistencia del huésped a medida que surjan. En el caso de MYXV, no está claro cuál será el resultado a muy largo plazo de la escalada de la carrera armamentista. Pero mientras haya virus alrededor, no hay vuelta atrás: los anfitriones menos resistentes serían, al igual que nuestros animales experimentales, enormemente vulnerables a los virus hipervirulentos que circulan ahora. Entonces, ¿cuál es la lección en todo esto para los criadores de animales, ingenieros genéticos y desarrolladores de vacunas? Al igual que en la política y la guerra, si usted planea escalar, también plan para la escalada por su oponente.
SALUD PÚBLICA ¿Podría el uso generalizado de vacunas humanas conducir a la evolución de patógenos que serían más dañinos para los no vacunados? La mayoría de las vacunas humanas que han estado en uso durante décadas generan inmunidad esterilizante y por lo tanto no se espera que promueva la evolución de patógenos. Pero las vacunas de la próxima generación podrían ser menos efectivas. Es evidente que todos esperamos que el paludismo o las vacunas contra el VIH prevengan completamente la transmisión, pero en ausencia de avances fundamentales, parece probable que nuestra lista actual de enfermedades prevenibles por vacunación pronto vaya acompañada de una lista de enfermedades los síntomas se alivian, pero la infección y la transmisión continúan. En esos casos, será fundamental comprender las posibles trayectorias evolutivas que los patógenos objetivo pueden tomar una vez que evolucionen en poblaciones que pueden, Modelos matemáticos y estudios experimentales señalan la posibilidad de que para algunas enfermedades y algunas vacunas, las personas inmunizadas puedan crear condiciones para la evolución de patógenos que causan enfermedades más graves en los no inmunizados. 1,2 Hay sugerencias polémicas ya que este podría ser así para las vacunas contra la tos ferina nonsterilizing (también conocida como tos ferina), 3,4,5 y por nuestro dinero, hay un caso fuerte para examinar las consecuencias evolutivas de las vacunas contra cáncer cervical y fiebre tifoidea. Esto no es un argumento contra las vacunas de la próxima generación; más bien, es una admonición que, en el futuro, podemos necesitar herramientas adicionales para proteger a aquellos a quienes las vacunas no pueden alcanzar. |
Andrew F. Read es un microbiólogo evolutivo en el Centro de Penn State para la Dinámica de Enfermedades Infecciosas. Peter J. Kerr es virólogo y miembro honorario del Instituto Marie Bashir de Enfermedades Infecciosas y Bioseguridad de la Universidad de Sydney.
Referencias
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